Hola a todos. Nadie hubiera imaginado algo así, pero ya lo tenemos aquí: el mundo corre desesperadamente en la búsqueda de un medicamento o una vacuna contra la pandemia.

Con esta tercera entrega os voy a mostrar los ensayos clínicos que existen hasta el momento y explicaros en qué consiste un ensayo clínico. Si queréis saber cuántos estudios se están realizando actualmente podéis consultar esta página web: https://clinicaltrials.gov/. Aquí se registran todos los ensayos clínicos en el mundo. Si pincháis en la parte derecha de la pantalla, donde dice “See listed clinical studies related to the coronavirus disease (COVID-19)” os aparecerán todos los ensayos relacionados con la enfermedad (COVID-19) causada por el coronavirus SARS-COV-2.

En el momento de escribir este artículo me salen 469 estudios. Uno de ellos lleva por título: «A Randomized, double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Tocilizumab in Patients with Sever COVID-19 Pheneumonia». ¿Título complicado de entender, no? Especialmente para lo no iniciados en ensayos clínicos. Sin embargo, os aseguro que al final de este artículo comprenderéis el título de este estudio y el de los demás. Así como la diferencia entre el ensayo clínico de una vacuna y un medicamento.

Aviso que es bastante largo, pero creo que merece la pena.

Medicamento

Cuando vas a la farmacia a comprar un medicamento que te ha recetado el médico o a comprar uno sin prescripción médica, ¿te has parado a pensar si lo que te vas a tomar es seguro? ¿O si es eficaz contra la infección o el malestar que sufres?

Tranquilo. La respuesta a las dos preguntas es sí, y te voy a explicar por qué. Desde que se crea un nuevo medicamento hasta que lo puedes comprar en la farmacia pasa un largo proceso de estudio que puede ir desde cinco hasta diez años.

El nuevo medicamento tiene que ser aprobado por la FDA (Food Drugs Administration), la agencia de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos. Ningún medicamento se comercializa si no es aprobado por la FDA.

Una vez que el medicamento es aprobado por la FDA para un uso particular, los médicos pueden decidir si es apropiado usarlo en otros pacientes. Esto se llama prescribir medicación para un uso “fuera de lo indicado en la etiqueta” (off-label en inglés). De modo que ese papel largo (prospecto del medicamento) que viene en la caja de un fármaco —y que la mayoría de nosotros no lee— lleva la aprobación de la FDA y ha pasado por las siguientes fases que ahora paso a describir

Fase preclínica

Todo medicamento tiene que pasar por una fase preclínica: un ensayo con animales. Si es efectivo, entonces se mandan los resultados a la FDA. Si esta agencia aprueba los resultados, se da el visto bueno para empezar la fase clínica, lo que se conoce como ensayo clínico o con humanos.

El ensayo clínico consta principalmente de tres fases.

Fase I

Es donde se estudia la seguridad del medicamento y la máxima dosis tolerable por el organismo. El ensayo se realiza en una población voluntaria pequeña (menos de 100 personas) y generalmente sanas.

Para que lo entendáis mejor: el ensayo se inicia con una dosis pequeña, por ejemplo 25 mg y posteriormente se va subiendo a 35 mg y luego a 50 mg. Estos resultados se mandan a la FDA y esta agencia, al evaluarlos, observa, imaginemos, que muchos de los pacientes experimentan dolor de cabeza en la dosis de 50 mg, algo que no sufren con las dosis de 35 mg o 25 mg. Entonces la FDA concluye en su informe que la dosis optima tolerada y recomendada es de 35 mg, y da vía libre a la segunda fase.

Fase II

En esta fase se estudia la eficacia del medicamento, es decir, se analiza si el medicamento es más eficaz cuando se compara con otro que recibe el nombre de medicamento control. Este medicamento control puede ser un medicamento ya existente, una pastillita de azúcar (placebo) o nada. Esta fase se realiza sobre una población más grande, de centenares de personas (200 o 300 pacientes) que se dividen en dos grupos; a uno se le da el nuevo medicamento en estudio y al otro la pastilla de azúcar o placebo.

La asignación se hace de forma aleatoria por un ordenador para evitar sesgos. Si un médico pudiera elegir qué tratamiento debe recibir un paciente, elegiría seguramente a los pacientes más enfermos. Esto haría que los resultados del ensayo no fuesen fiables, ya que se podrían exagerar u ocultar los efectos del tratamiento.

Al final, ni el medico sabe el medicamento que le está ofreciendo al paciente, ni el paciente sabe el medicamento que le está dando el médico. Es lo que se conoce como doble ciego, para mantener la aletoriedad y el interés del paciente en el ensayo.

Únicamente se sabe qué medicamento ha tomado cada cual cuando se entregan los resultados a la FDA; o bien, como caso excepcional, durante las revisiones periódicas realizadas por los comités de investigación independientes a la compañía farmacéutica que lleva el estudio, en prevención de que ninguna prueba atente contra la salud de los pacientes. Este proceso de desenmascaramiento de los resultados recibe el nombre de unblinded.

Si ahora volvemos a la página web y veis el siguiente mensaje en inglés (Randomization, double blind clinical trial), ya sabéis que el estudio se está haciendo de forma aleatoria (randomization) y en modo de «doble ciego» (double blind), ya que ni médico ni paciente conocen el tratamiento aplicado.

Ahora toca hablar del efecto placebo…

Se trata de un efecto psicológico. Por el mero hecho de saber que estás formando parte de un ensayo clínico y recibiendo una medicación, te encuentras bien e incluso puedes sentir una aparente mejoría que puede enmascarar el resultado de la eficacia del nuevo tratamiento.

Por eso, a la hora de analizar la eficacia de un medicamento, este siempre tiene que presentar una mejoría significativa frente al placebo.

Una vez que se termina la fase II, los resultados se envían a la FDA y esta los analiza. Si los aprueba se inicia la fase III.

Fase III

En la fase III ya se estudia una población mucho más elevada del orden de millares (1.000-2.000), para estudiar nuevamente la eficacia del medicamento y, por supuesto, su seguridad. Por lo general, se sigue empleando el mismo diseño, aleatorio y doble ciego.

Si la FDA da por superada la fase III, la farmacéutica ya puede empezar a producir y comercializar el medicamento.

Habrá quien se pregunte si la farmacéutica puede falsificar los resultados… Podría, pero para evitar esto, existen las CRO (Clinical Research Organization), organizaciones de investigaciones clínicas formadas por científicos que son contratados para llevar a cabo paralelamente el ensayo clínico. De manera que, tras superar todas las fases, la compañía farmacéutica y el CRO deben llegar de forma independiente a los mismos resultados antes de ser presentados a la FDA.

La farmacéutica (el spónsor que contrata a la CRO) y la CRO están en comunicación diaria. Creedme, llevo más de 10 años trabajando en ensayos clínicos para diferentes CRO como científico y los controles son estrictos y documentados, y se hacen con el más absoluto rigor científico sin ningún interés económico, ya que estamos tratando con personas.

En mi particular experiencia, he visto cómo se paraba un ensayo clínico, con todo el dinero perdido que eso supone, ya que en los resultados a los que llegué después de mi análisis el placebo funcionaba mejor que el nuevo medicamento de estudio.

Por último, y para tratar de entender bien los ensayos clínicos: el COVID-19 es la excepción de las excepciones por ser un problema mundial y las farmacéuticas para agilizar los procesos están realizando ensayos clínicos con medicamentos que tenían en diferentes fases aprobadas por la FDA de otros estudios. Esto se conoce con el nombre de reposicionamiento de medicamentos.

Por eso veréis que muchos ensayos clínicos van a comenzar a tratar el COVID-19 en la fase III directamente, como es el caso de la farmacéutica Roche, con el medicamento Tocilizumab (TCZ), con título oficial: A Randomized (Aleatorio), Double Blinded (Doble ciego), Placebo controlled (Placebo como medicamento control, pastillita de azúcar), to evaluate the safety an Efifcacy (Evaluar la seguridad y Eficacia) of Tocilizumab in Patients With Severe COVID-19 Pneumonia (del medicamento Tocilizumab en pacientes con Neumonía Severa causado por la enfermedad de COVID-19).

También veréis ensayos clínicos que dicen open-label. En estos estudios, debido a la urgencia y gravedad del problema pandémico mundial, la FDA aprueba ensayos clínicos más simples, que son estos ensayos abiertos (open label).  Para que se entienda claro: aquí no hay ni aleatoriedad, ni doble ciego. Paciente y médico saben que únicamente hay un medicamento en estudio, y ese es el que van a tomar. Esto es lo que ocurre en los ensayos clínicos de una vacuna nueva.

En términos de seguridad y rigor científico esto no es aconsejable, pero la ocasión lo requiere en términos de rapidez. Así que no se descarta que MUY PRONTO exista un medicamento eficaz contra COVID-19 por la rapidez con la que evolucionan estos ensayos, ya iniciados en la fase III.

Vacunas

Ya sabemos que la primera vez que un virus ingresa en un organismo el cuerpo tarda tiempo en generar anticuerpos específicos contra ese virus. Si queréis saber más sobre cómo el sistema inmune reacciona al virus SARS-COV-2 leed mi segundo artículo de esta guía del coronavirus. El tiempo es vital para que el virus pueda replicarse y hacer enfermar a muchas personas.

Sin embargo, el sistema inmunológico posee memoria, y si reconoce a un virus que entró ya una primera vez, puede activar rápidamente los anticuerpos específicos que se pusieron en marcha en la primera invasión. En estos casos, la velocidad de reacción y de generación de anticuerpos es mal alta que la velocidad de replicación del virus, lo que hace que sea vencido antes de que se desarrolle la infección.

Esta es la idea básica en las vacunas: insertar en el cuerpo un patógeno (un elemento extraño) para que el sistema inmune genere anticuerpos y esté preparado para una segunda entrada del mismo virus. Por tanto, la vacuna tradicional consiste en inyectar a los pacientes virus inactivos, sin su código genético, la parte que se supone que los hace mas virulentos y peligrosos, transformándolos en lo que se conoce como un virus muerto.

Este tipo de vacunas llevan un mayor tiempo de ensayo y deben ser probadas primero en animales (fase preclínica) con receptores ACE2, una proteína humana fundamental para que el organismo pueda desarrollar la infección. Una vez comprobada su eficacia, se pueden empezar los ensayos clínicos con humanos. Y esto puede tardar un periodo de 18 meses.

¿Pero, no se puede crear una vacuna más rápida?

La respuesta es SÍ.

Gracias a la genética, los laboratorios están desarrollando otro tipo de vacunas, las denominadas vacunas proteicas, en teoría más seguras y, por tanto, más rápidas de ensayar y obtener resultados. La idea básica de estas vacunas proteicas es, en lugar de inyectar el virus muerto en su totalidad, inyectar un solo componente del virus, como las proteínas de la superficie de este. De esta forma, si un virus vivo como el coronavirus entra en el organismo, el sistema inmune reconocerá las proteínas de su superficie ya que han sido inyectadas anteriormente en la vacuna. Este método es más sencillo, ya que las proteínas pueden producirse en cultivos celulares.

La farmacéutica francesa Sanofi está desarrollando una vacuna proteica en base a la proteína del SARS-COV-2, las estructuras con forma de espiga con corona en la superficie del nuevo coronavirus que causa la enfermedad COVID-19, y comenzará sus ensayos a finales de este año.

Pero como los científicos quieren ir más allá, y pueden seguir utilizando la genética, han visto que lo ideal sería hacer una vacuna logrando que las mismas células de un individuo produzcan cantidades minúsculas de la proteína viral que despertaría en una respuesta inmune.

A día de hoy no hay vacunas de ADN aprobadas por la FDA para uso humano y se esperan con mucha expectación los primeros resultados. Y parece que hay esperanza, ya que en 2016 diversos grupos desarrollaron vacunas experimentales contra el Zika con esta tecnología y al menos una farmacéutica, INNOVIO Pharmaceuticals Inc. junto con la universidad de Pennsylvania, está produciendo INO-4800, una vacuna experimental de ADN contra el coronavirus. El desafío de las vacunas de ADN es lograr que el ADN llegue al núcleo para que sea transcrito a ARN.

Es por eso que los investigadores han empezado a usar vacunas que utilizan ARN directamente para superar este obstáculo. Como el ARN se traduce en proteínas apenas ingresa a la célula, este método logra respuestas inmunes más fuertes que las vacunas de ADN. No obstante, el ARN es más inestable que el ADN. Esto no ha impedido que varias farmacéuticas intenten replicar este método. En los Estados Unidos, la farmacéutica Moderna inc. y el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) comenzaron un estudio clínico en Seattle de la principal candidata a vacuna contra el coronavirus de Moderna, mRNA-1273.

Generar ADN y ARN depende de procesos estandarizados y bastante simples. Las vacunas de ADN se producen en bacterias que tardan un día en crecer, mientras que las vacunas de ARN se producen en tubos de ensayo a través de reacciones bioquímicas que solo llevan un par de horas. Las vacunas génicas se pueden producir muy rápidamente en comparación con las tradicionales o las proteicas. Pero el mayor problema de las vacunas génicas es posicionar al ADN o ARN en el lugar correcto.

Una manera elegante de resolver este problema es usando un virus inofensivo como sistema de administración. Los virus pueden penetrar en las células; una vez que las atraviesa, un virus con genes del SARS-CoV-2 puede usar la maquinaria de la célula para producir proteínas que despierten una respuesta inmunológica contra el coronavirus. Dos vacunas se están haciendo así. La vacuna china que se encuentra en fase II en estos momentos, de la farmacéutica Cansino Biologics junto con el Instituto de biotecnología. Está insertando el gen del coronavirus que codifica la proteína en un adenovirus. Ya usaron esta estrategia para producir la primera vacuna contra el ébola aprobada por el gobierno chino.  La misma técnica la está empleando la universidad de Oxford en el Reino Unido, que tiene aprobada sus fases I y II. Uno de las investigadoras del ensayo, Sarah Gilbert, dice que estará lista para septiembre.

Por último, existen otras vacunas como la de la tuberculosis, que se ha decidido probar contra el COVID-19, y que ha empezado en fase III, como en Holanda y Australia. Las observaciones destacan mejoras de las tasas de mortalidad general en poblaciones vacunadas. La posición de la OMS establece que, si bien no se pueden afirmar ni descartar estos efectos, son verosímiles y deben ser investigados, a la vez que por el momento no justifican cambios en los esquemas vacunales en ningún país del mundo. Así que esperamos pronto resultados provenientes de Holanda o Australia.

Concluyendo…

Según la OMS hay 70 candidatos a vacunas, pero las que al día de hoy están en la fase clínica (recordad, fase en humanos) son cuatro. Si miráis de nuevo la página web y buscáis la palabra ‘Vaccine COVID19’ salen diez, pero como Vacunas nuevas son las cuatro que he explicado anteriormente:

  1. Reino Unido: Universidad de Oxford:

           Titulo: A Phase I/II Study to Determine Efficacy, Safety an Immunogenicity of the Candidate Coronavirus Disease (COVID19) Vaccine ChAdOx1.

2. China: La farmacéutica Cansino Biologics Inc., junto al Instituto de biotecnología, Academia Militar de las Ciencias Médicas:

           Titulo:  A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase II Clinical Trial to Evaluate the Safety and Immunogenicity of the Recombinant Novel Coronavirus Vaccine (Adenovirus Vector) in Healthy Adults Aged Above 18 Years.

3. Estados Unidos, Seattle: farmacéutica Moderna inc. e Instituto Nacional de alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID):

           Titulo: Phase I, Open-Label, Dose-Ranging Study of the Safety and Immunogenicity of 2019-nCoV Vaccine (mRNA-1273) in Healthy Adults.

4. Estados Unidos, Kansas City: farmacéutica Inovio, y Universidad de Pensilvania.

           Titulo: Phase I, Open-label Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Immunogenicity of INO-4800, a Prophylactic Vaccine Against SARS CoV-2, Administered Intradermally Followed Electroporation in Healthy Volunteers.

Espero que, con esta guía del coronavirus, de capítulos I, II, y III, hayáis podido saber mas del coronavirus SARS-COV-2, la enfermedad pandémica COVID-19, y cómo poder buscar y entender los ensayos clínicos que hay hasta el momento sobre la esperada vacuna y medicamento.

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